Les conjugués anticorps-médicament, une nouvelle approche de thérapie ciblée

Les thérapies anti-cancéreuses évoluent à vitesse grand V depuis quelques années : chimiothérapie in situ, immunothérapie, thérapie cellulaire, thérapie génique, … les innovations se multiplient, offrant de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les équipes médicales et suscitant de nouveaux espoirs pour les patients et leurs proches. Les conjugués anticorps-médicaments (en anglais antibody-drug conjugates ou ADC) font partie des innovations qui suscitent le plus l’enthousiasme. 

 

Conjuguer un anticorps avec un médicament pour agir directement sur la tumeur

Les conjugués anticorps-médicaments reposent sur un principe de base : conjuguer un anticorps monoclonal avec un principe actif médicamenteux, à l’aide d’une molécule de liaison. Objectif, l’anticorps choisi vient se fixer à la surface des cellules tumorales, le conjugué pénètre dans la cellule et libère le médicament qui agit ainsi directement au niveau de la tumeur. La dose de chimiothérapie délivrée au niveau de la tumeur est augmentée et les effets indésirables sur les tissus sains sont réduits.

Pour mettre au point de tels conjugués, il faut trois prérequis : 

  • développer des anticorps ciblant spécifiquement des antigènes présents à la surface des cellules tumorales, mais pas à la surface des cellules normales de l’organisme ;
  • conjuguer ces anticorps avec des médicaments de chimiothérapie, sans en affecter l’action pharmacologique ; 
  • s’assurer que le conjugué parvienne à la cellule tumorale, s’y fixe, y pénètre et y libère le médicament.

 

Une prouesse technologique et une innovation thérapeutique à la croisée des chemins entre chimie, immunologie et pharmacologie !

 

Les conjugués anticorps-médicaments, l’ère de la chimiothérapie vectorielle

Les premiers conjugués anticorps-médicaments ont été mis au point dans les années 1980, mais il faudra attendre la dernière décennie pour que ces médicaments puissent être utilisés en thérapeutique, avec une toxicité acceptable et une sélectivité tumorale intéressante. 

Le premier conjugué anticorps-médicament, le brentuximab vedotin, a été autorisé en 2011 dans le traitement de certains lymphomes. Depuis, déjà 15 ADC ont été approuvés à travers le monde, dont huit au cours des quatre dernières années, 6 dans le traitement de tumeurs solides et 2 dans le traitement d’hémopathies malignes. Et le rythme pourrait s’accélérer dans les prochaines années. 

Toutes ces innovations thérapeutiques concernent l’oncologie, avec différents cancers visés, en particulier le cancer de la vessie, le cancer du poumon ou encore le cancer du sein, mais aussi le cancer du col de l’utérus ou le cancer du pancréas. Dans les pipelines de médicaments du monde entier, plus d’une centaine d’ADC sont en développement, et font l’objet d’études précliniques et cliniques pour le traitement d’hémopathies malignes ou de tumeurs solides. Les investissements privés dans ce domaine témoignent du potentiel de ces conjugués. Selon les estimations, le marché mondial des ADC était estimé à 8,6 milliards de dollars en 2022, un marché qui pourrait atteindre 23,9 milliards de dollars d’ici à 2032.

Les conjugués anticorps-médicament pourraient révolutionner les protocoles de prise en charge de plusieurs cancers, et ce à brève échéance. L’enfortumab vedotin couplé à un anticorps PD-1 est devenu par exemple un traitement de première ligne dans le cancer de la vessie avancé. Le datopotamab deruxtecan arrive en deuxième ou troisième ligne dans le traitement du cancer du sein ou du cancer du poumon. Les exemples de stratégies thérapeutiques basées sur le recours aux conjugués anticorps-médicaments dans les premières lignes de traitement se multiplient et cette tendance devrait se poursuivre, les recherches étant très actives dans ce domaine. 

 

Des défis à relever et des limites à définir

Pour accélérer le développement de ces conjugués, les chercheurs doivent encore résoudre quelques problématiques. À  l’Institut Gustave Roussy, est mené le programme de recherches Innocare, pour améliorer l’efficacité des anticorps conjugués. L’un des objectifs de ce programme est de mieux comprendre le mécanisme d’action de ces conjugués, car les mécanismes engendrés apparaissent complexes et multiples. Comment ces conjugués activent le système immunitaire ? Tous les patients sont-ils éligibles à ces traitements ? Quels facteurs empêchent l’entrée de ces conjugués dans les cellules tumorales ? Quels facteurs contribuent à la séparation entre l’anticorps et le médicament une fois dans la cellule ? Quelle dose de médicament faut-il fixer sur l’anticorps pour obtenir la dose thérapeutique recherchée dans la cellule tumorale ? … Autant de questions qui n’ont pas encore toutes leurs réponses… L’ère des conjugués anticorps-médicaments ouvre un large champ de recherche et d’innovations sur les thérapies vectorielles. 

Une autre voie de développement de ces conjugués est leur combinaison avec d’autres thérapies anticancéreuses, comme l’immunothérapie (en particulier les points de contrôle immunitaire), l’hormonothérapie ou les thérapies ciblées. Des essais cliniques devront évaluer l’intérêt et la faisabilité de telles combinaisons, mais aussi leur place dans les stratégies thérapeutiques anticancéreuses. 

Au-delà de la promesse d’un bel avenir en oncologie, les conjugués anticorps-médicaments pourraient également trouver leur place dans d’autres domaines, en infectiologie avec le mise au point de conjugués anticorps-antibiotiques, ou en rhumatologie, avec le développement de conjugués anticorps-glucocorticoïdes. 



Sources

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